据巴哈姆特报道，《暗黑破坏神4》游戏总监Joe Shely和资深制作人Paul Lee在接受媒体采访时谈到游戏剧情的设计时表示，该作是他们讲过最为黑暗的故事，他们想在《暗黑破坏神4》中呈现圣休亚瑞的人类希望自己决定生活方式，这是其中一再出现的主题，同时想要强调“选择”的重要性。

Joe Shely在谈到故事剧情时说，这次四代的剧情与过去相比是更黑暗与深入的剧情，研发团队花了很多心思，希望让玩家在体验故事时能有所联想，被故事感动。希望透过角色复杂的心思与背景，体验莉莉丝与伊纳瑞斯那无尽悲伤又撼动天地的情节。这是他们讲过最黑暗的故事，玩家会遇到很多角色，像是赫拉迪姆“罗拉斯”、新赫拉迪姆与身为学者的“多南”等。

当媒体问到在三代游戏中玩家角色本身好像很强大，但四代却变得是普通人，研发团队到底对于四代剧情设计的考量方向为何时，Paul Lee 表示，《暗黑破坏神 4》是发生在三代资料片的五十年后，这时还有著玛瑟尔当初想要征服圣休亚瑞的“后遗症”，玩家在四代会看到一些熟悉的角色，也有新的角色，他们希望让玩家可以用新的方式来看暗黑世界。

他指出，剧情设计上他们想要强调选择的重要性，在四代玩家角色并非威力无穷的英雄，比较接近在挣扎中努力求生的人类，他们希望透过这样的角度来让玩家看看被恶魔等不同势力肆虐的世界。还有莉莉丝看着她的子孙做出选择，她所下的痛苦决定与她的心境变化，研发团队希望把这些感情的重要性做出来，让玩家感受到选择的重要性、与做出选择后会有什么样的结果。

Joe Shely 随即提到，一个好故事是当玩家体验完后可以借由自己的想法与认知，来思考一些东西。对制作人来说的话，如果故事传达的寓意太清楚，可能会限制玩家从故事中体验到的内容。