潜在FIC/BIC,复宏汉霖两款ADC创新药同时获批临床

更新时间:2023-10-28 12:46:13作者:橙橘网

潜在FIC/BIC,复宏汉霖两款ADC创新药同时获批临床

2023年10月27日,复宏汉霖(2696.HK)宣布,基于与宜联生物的合作,公司开发的两款抗体偶联药物(antibody-drug-conjugate, ADC)——靶向表皮生长因子受体(EGFR)的新型ADC候选药物注射用HLX42,及靶向程序性死亡-配体1(PD-L1)的新型ADC候选药物注射用HLX43,已经同步获得国家药品监督管理局(NMPA)临床试验批准,拟用于晚期/转移性实体瘤的治疗。这是复宏汉霖首批步入临床开发阶段的ADC创新药。目前针对PD-L1靶点开发的ADC产品较少,HLX43是国内首个进入临床阶段的靶向PD-L1的 ADC产品。此外,公司管线中多款ADC/AXC候选药物正处于临床前开发阶段。

EGFR靶向ADC候选药HLX42

EGFR属于受体酪氨酸激酶,在细胞增殖、分化和迁移的过程中发挥重要作用。研究发现,与正常组织相比,EGFR的突变或者高表达与非小细胞肺癌、结肠癌等肿瘤的发生密切相关,是抗肿瘤药物开发中的重要靶点[1]。尽管多款EGFR抗体和第三代EGFR受体酪氨酸激酶抑制剂(TKI)已经在肿瘤治疗中获得了广泛成功,但对于因耐药而导致的标准治疗失败或治疗后复发的肿瘤患者,仍存在未满足的临床需求[2]。近年来,随着ADC技术的快速发展,ADC药物的开发为肿瘤患者提供了新的治疗方案[3],靶向EGFR的ADC药物有望克服现有靶向EGFR治疗的耐药机制,为更多晚期非小细胞肺癌、结直肠癌等患者带来临床获益。

HLX42由高度特异性的人源化lgG1 EGFR抗体分子、可裂解的新型连接子-荷载毒素偶联制备而成,其药物抗体比(drug-to-antibody ratio, DAR)约为8。其中,HLX42的荷载毒素为一种新型DNA拓扑异构酶I(Topoisomerase I)小分子抑制剂,通过造成DNA双链断裂,阻断DNA复制,从而导致肿瘤细胞凋亡。静脉输注后,HLX42的连接子-毒素能够在肿瘤微环境中特异性裂解释放,具备较强的旁观者杀伤效应,独特的作用机制使得HLX42较同类ADC产品具有更大的治疗窗口,增强ADC在实体肿瘤中的治疗效果。

PD-L1靶向ADC候选药HLX43

程序性死亡-配体1(PD-L1)是一类跨膜蛋白,是免疫反应中重要的负性调控因子,可通过与程序死亡受体1(PD-1)结合启动T细胞程序性死亡,使肿瘤细胞获得免疫逃逸[4]。近年来以抗PD-1/L1抗体为代表的免疫检查点抑制剂促进了肿瘤免疫治疗的高速发展,成为肿瘤患者各线治疗的主要手段之一。然而,部分PD-L1阳性患者对该疗法无响应,或者出现耐药[5]。鉴于PD-L1在非小细胞肺癌、结直肠癌、三阴性乳腺癌、鳞状细胞癌等多种癌种中均有表达,且在正常组织中的表达有限,因此PD-L1在作为免疫检查点之外,还具备开发PD-L1靶向ADC药物的潜力,有望为无法从PD-1/L1免疫治疗中获益的患者带来有效的治疗方案[6]。

HLX43由高度特异性的人源化lgG1 PD-L1抗体分子、可裂解的新型连接子-荷载毒素偶联制备而成,其药物抗体比(drug-to-antibody ratio, DAR)约为8。其中,HLX43的荷载毒素为一种新型DNA拓扑异构酶I(Topoisomerase I)小分子抑制剂,通过造成DNA双链断裂,阻断DNA复制,从而导致肿瘤细胞凋亡。静脉输注后,HLX43的连接子-毒素能够在肿瘤微环境中特异性裂解释放,具备较强的旁观者杀伤效应,独特的作用机制使得HLX43较同类ADC产品具有更大的治疗窗口,增强ADC在实体肿瘤中的治疗效果。

兼具抗体分子的高度靶向性和细胞毒素的强大杀伤力,HLX42、HLX43已经在非临床药理学研究、药代动力学研究及安全性评价中展现出良好的抗肿瘤活性和安全性。在第三代EGFR TKI(奥希替尼)或EGFR单克隆抗体(西妥昔单抗)耐药的非小细胞肺癌及结直肠癌肿瘤模型中,HLX42显示出肿瘤杀伤效果。在抗PD-1单抗耐药的非小细胞肺癌、结直肠癌、三阴性乳腺癌、鳞状细胞癌等肿瘤模型中,HLX43显示出良好的肿瘤杀伤效果。值得一提的是,HLX42及HLX43的临床前研究数据同步入选了2023欧洲肿瘤内科学会(ESMO)大会,以壁报形式进行展示。复宏汉霖也计划启动相应的I期临床研究,以评估HLX42/HLX43在晚期/转移性实体瘤患者中的安全性、耐受性及药代动力学特征。

未来,复宏汉霖将持续立足于未满足的临床需求,充分发挥公司在抗体药物和抗体偶联药物领域的一体化平台优势,积极探索新靶点、新机制,不断拓展疾病领域和新分子类型,为全球患者带来更多高质量、可负担的创新治疗方案。

参考文献

[1] Ni cholson, Robert Ian, Julia Margaret Wendy Gee, and Maureen Elaine Harper. EGFR and cancer prognosis. European journal of cancer 37 (2001): 9-15.

[2] Tan, Chee Seng, D. Gilligan, and S. Pacey. Treatment approaches for EGFR-inhibitor-resistant patients with non-small-cell lung cancer. The Lancet Oncology 16.9(2015): e447-59.

[3] Ponziani S, Di Vittorio G, Pitari G, et al. Antibody-Drug Conjugates: The New Frontier of Chemotherapy. Int J Mol Sci. 2020 Jul 31;21(15):5510.

[4] Han Y, Liu D, Li L. PD-1/PD-L1 pathway: current researches in cancer[J]. American Journal of Cancer Research, 2020, 10(3):727-742.

[5] Attili I, Tarantino P, Passaro A, et al. Strategies to overcome resistance to immune checkpoint blockade in lung cancer[J]. Lung cancer: Journal of the International Association for the Study of Lung Cancer, 2021(154-):154.

[6] Kwan B, Ramirez M, Jin S, et al. 783 SGN-PDL1V, a novel, investigational PD-L1-directed antibody-drug conjugate for the treatment of solid tumors[J]. 2021.

关于复宏汉霖

复宏汉霖(2696.HK)是一家国际化的创新生物制药公司,致力于为全球患者提供可负担的高品质生物药,产品覆盖肿瘤、自身免疫疾病、眼科疾病等领域,已在中国上市5款产品,在国际上市1款产品,19项适应症获批,2个上市申请分别获美国FDA和欧盟EMA受理。自2010年成立以来,复宏汉霖已建成一体化生物制药平台,高效及创新的自主核心能力贯穿研发、生产及商业运营全产业链。公司已建立完善高效的全球创新中心,按照国际药品生产质量管理规范(GMP)标准进行生产和质量管控,不断夯实一体化综合生产平台,其中,上海徐汇基地已获得中国和欧盟GMP认证,松江基地(一)也已获得中国GMP认证。

复宏汉霖前瞻性布局了一个多元化、高质量的产品管线,涵盖20多种创新单克隆抗体,并全面推进基于自有抗PD-1单抗H药 汉斯状的肿瘤免疫联合疗法。继国内首个生物类似药汉利康(利妥昔单抗)、中国首个自主研发的中欧双批单抗药物汉曲优(曲妥珠单抗,欧洲商品名:Zercepac,澳大利亚商品名:Tuzucip和Trastucip)、汉达远(阿达木单抗)和汉贝泰(贝伐珠单抗)相继获批上市,创新产品汉斯状(斯鲁利单抗)已获批用于治疗微卫星高度不稳定(MSI-H)实体瘤、鳞状非小细胞肺癌、广泛期小细胞肺癌和食管鳞状细胞癌,并成为全球首个获批一线治疗小细胞肺癌的抗PD-1单抗。公司亦同步就16个产品在全球范围内开展30多项临床试验,对外授权全面覆盖欧美主流生物药市场和众多新兴市场。



编辑:冯磊