1、本作中主角不再是Alex（在本作担任最终Boss；邪恶向)，而换成了一个妻子女儿（女儿并未死）双亡誓要杀死Alex的特种兵——“James Heller”。本作中，Alex将Heller感染，让其拥有自己的吸收能力，并欺骗Heller黑色守望才是幕后主使，是他们杀死Heller的亲人，试图利用Heller的复仇完成自己的邪恶大计。在Heller的劝说下，Heller的”神父“选择帮助Heller复仇从而消灭幕后主使，并与线人“雅典娜”重新建立联系。

2、在吸收科纳克博士（记不太清楚，就是第一个被杀的进化体）后，主角从记忆中发现其实Alex才是幕后主使。从而开始将自己的目标重新转换为Alex。不久”神父“被Alex的进化体手下杀死。亲之如父的”神父“死亡，深爱之至的妻子女儿的死亡，让Heller的胸腔充满怒火，这时候线人“雅典娜”与Heller联系，让Heller到红区去找她，并且告诉他，他的女儿并没有死。Heller突然联想到自己并未看见女儿的尸体，心中存有希望，赶去红区。

3、赶去红区，找到了线人“雅典娜”，经过一系列交谈，Heller得知黑色守望正在准备“火鹰计划”，企图将整个红区肃清，而如果任其如此，会危及到自己在红区某处的女儿。就这样，Heller破坏了“火鹰计划”。之后Heller便去消灭黑色守望的最高指挥官，但在这过程中，Heller从指挥官与他人的通话中得知，指挥官也有自己的妻室和女儿，这让他联想到自己的遭遇，被爱奴隶而不忍下手，最终选择放过指挥官。之后指挥官为了报Heller的不杀之恩（也有被父爱感动，与Heller产生共鸣的影响）帮助Heller找到他的女儿，并掩盖真相杀死了自己的两个手下。但却没想到简塔克的负责人（暂称戈洛瓦） 成为了Alex的手下，变成进化体并抢先一步劫持了Heller的女儿。亲眼见到女儿被伤害的Heller终于爆发，仰天怒吼。Alex此时的已经注定灭亡。

4、在与“雅典娜”交代好照顾自己女儿的事情后,Heller便去寻找Alex进行决战。丧心病狂的Alex将自己身边所有的手下吸收，与Heller对决。Heller愈战愈勇，光芒大盛；而Alex节节败退，虽然身具强大的力量，却被拥有大量战斗技巧的特种兵Heller连败三次，最后被截断双臂，成为Heller身体的一部分。从记忆中得知，线人“雅典娜”即“Dana”是Alex的妹妹。而Heller也因吸收了Alex的巨大能量，释放出了覆盖了整个红区的触手，消灭了红区所有的行尸走肉。

5、结局，Dana,女儿Maya在楼顶相拥看黄昏，Heller因害怕自己的巨大改变给女儿带来影响，选择回避。就在他转身的时候，Maya抱住了他，父女相拥。Heller将脸埋在女儿的怀中。