1、第一任指挥使在历史上没有明文记载，不过有锦衣卫指挥使名分的第一人是毛骧，毛骧制造了胡惟庸死后的牵连大案，最后自己也被朱元璋为了平息众怒而杀头。

2、第二任是蒋瓛，历史上蓝玉谋反的罪证就是他秘密禀告朱元璋的，蓝玉案之后也被朱元璋赐死。此后到建文时代都没有常设。

3、第三任是明成祖时的纪纲，永乐十三年（1415年），他将《永乐大典》总裁官解缙置于雪地冻死。永乐十四年（1416年）因为支持汉王夺嫡被杀。