预防接种是防控传染病最经济、最有效的措施，但预防不仅仅只有接种疫苗这一种方式。运用针对特定传染病的免疫球蛋白、单克隆抗体进行被动免疫，也能在疫情发生时或需要紧急预防时为易感人群提供特异性免疫力。

广东省妇幼保健院内，NICU医护人员正在重点监护感染呼吸道合胞病毒的婴儿。

日前，2024全国疫苗与健康大会在雄安新区举行，众多疾控专家聚集一堂探讨中国疾病预防新趋势，其中创新预防手段如预防用单抗的使用问题引发关注。中华预防医学会副会长兼秘书长冯子健表示，儿童阶段呼吸道感染非常普遍，最重要的防控手段就是通过疫苗接种主动预防，还有一些儿童呼吸道传染病的疫苗研发尚在推进当中，诸如长效抗体这样能够提供阶段性、早期保护的预防策略也需要广大免疫预防专家和儿童临床专家跟进了解。大会上，专家还就长效预防用单抗的安全性、有效监管等问题展开研讨，以期用好这一有效预防手段为广大婴儿服务。

老病毒有大危害

尤其是婴幼儿出现混合感染后

支原体感染、甲流、乙流交替流行传播，再加上呼吸道合胞病毒、鼻病毒感染和较大概率出现的肺炎球菌感染……2023年秋冬季，多种呼吸道病原体感染在南北方都出现了较高水平的流行，全国多地出现了儿科门急诊爆满，儿科病床一床难求、儿科医疗资源被挤兑的现象。

2023年11月，广州市妇女儿童医疗中心儿童呼吸内科诊室外，人头攒动。

浙江大学医学院附属儿童医院感染科主任黄丽素教授告诉南都记者，得益于三年抗击新冠疫情对医疗机构病原检测能力方面的促进、提升，通过呼吸道7联检测、13联检测等高通量检测手段，测出来的病原体种类越来越多。2023年，确实出现了多种儿科呼吸道感染性疾病交替出现的现象，混合感染的检出率也明显提高，达到历史高峰。流感至今还有散发流行趋势，其他诸如偏肺病毒、呼吸道合胞病毒、副流感病毒、腺病毒等多种病毒交叉流行的可能性今年依旧存在。“病毒感染后，有一部分病毒损害黏膜比较重，容易导致细菌继发感染。所以病毒和细菌混合感染也是今年重症病人的一大流行趋势。”她表示，以呼吸道合胞病毒为例，此前每年都是急性下呼吸道感染发病率最高的病原体之一，往往对6个月以下低龄婴儿的健康危害比较大。但从去年表现出的新特点来看，不少两三岁的较大龄幼儿首次感染非常多。

深究其原因，和抗击新冠疫情防控期间，全社会防护到位有关，这一期间合胞病毒发病率降低了。“由于怀孕的妈妈通过母体给小朋友的抗体，以及小朋友轻度感染产生的抗体都很少。这才出现了首次感染年龄段比往年后移，首次感染年龄更大。”因为感染率的提升，患病后引起毛细支气管炎，造成喘、憋、低氧血症、反复发烧，发烧三到五天之后出现ARDS（急性呼吸窘迫综合征）的1岁以内小患儿也不少。“我们医院约八十张儿童病床中，合胞病毒流行期间收治了十多个需要吸氧的患儿。”

黄丽素教授表示，单纯感染合胞病毒可能会发展为毛细支气管炎，如果合并偏肺病毒，或者合并其他病毒，也是会影响毛细支气管。“知名医学期刊《柳叶刀》也发表了相关研究，如果呼吸道合胞病毒合并细菌感染（如金黄色葡萄球菌，流感嗜血杆菌，肺炎链球菌等）后，重症发生率也会大大提升。”

在天津，监测发现甲流病例里面混合呼吸道合胞病毒感染高达40%。去年又监测发现嗜血杆菌和肺炎链球菌感染患者里合胞病毒检出率高达80%。“病毒冬季高发，而且高危人群是儿童，能看到在混合感染比例中，无论是和流感病毒还是和呼吸道其它细菌性病原体的混合感染，合胞病毒是最重要也是最大的危害。”大会期间，天津市疾病预防控制中心张颖主任在《天津市儿童呼吸道合胞病毒监测及预防策略思考》报告中表示。

同样的情况，在2023年春夏之交的南方也有发生。去年5-6月份，广东省妇幼保健院就经历了一波呼吸道合胞病毒感染小高峰，整个新生儿重症监护室中，6个监护单元中，就有5名小婴儿因为合胞病毒感染后继发肺炎需要重点监护。

婴幼儿易感染呼吸道合胞病毒。央视新闻视频截图

让临床颇感棘手的是，呼吸道合胞病毒作为一个上世纪五十年代就分离出来的古老病毒，主要以急性呼吸道感染作为临床表现。人群普遍易感，但高危人群主要集中在婴幼儿、老年和免疫功能低下人群。虽然多数感染者表现较轻，但发生重症、危重症后，针对感染本身是没有有效药物的。

不仅产生重症

还可能产生反复喘息、哮喘等远期影响

传播能力强、人群普遍易感，而且尤其喜欢攻击低龄婴幼儿是呼吸道合胞病毒的主要特点。更让人讨厌的是，这一病毒除了造成孩子一定概率的重症、危重症，还可能对孩子未来造成远期影响。首都医科大学附属北京儿童医院、北京市儿科研究所感染与病毒研究室主任谢正德教授告诉南都记者，合胞病毒是小年龄儿童一个重要的病原体，但是不同年龄段的小孩引起的临床表现还有差异，不少儿童感染以后症状轻微，表现为感冒、上呼吸道感染。但对于1岁以下的婴儿或有潜在基础疾病（如先心、支气管肺发育不良或其他免疫抑制的）这些高危群体，则可能发生重症，比如低概率出现心肌损害、神经病毒病变。

“现在有一些研究显示，越小的小孩感染以后，特别是6个月以下或者3个月以下，感染以后可能会影响将来一些疾病的发生，比如反复喘息或者哮喘。”谢正德教授表示。

“合胞病毒是一个可能会对未来造成远期影响的病原。”长期从事儿童感染性疾病研究和临床的黄丽素教授也表示，合胞病毒感染发生后，有些病原体可能会停留在人体内，那么就会形成人体在抗感染和感染之间的斗争过程，产生一种炎症反应，从而导致类似于哮喘发作，支气管应激能力变差等，有可能会导致未来的哮喘次数增多以及导致未来的喘息再次发作。“相关研究表示，感染了合胞病毒之后，未来哮喘的发生概率达两倍，如果混合鼻病毒感染的话，可能会到十倍。”

新型预防用单抗获批上市

已经观察到积极的预防意愿

合胞病毒的传播能力强，近、远期的危害都较大，那么在预防上又存在哪些问题和瓶颈呢？

在此次大会期间，多名公共卫生专家和南都采访的临床专家均表示，作为一种呼吸道传播为主的疾病，诸如戴口罩、勤洗手等非药物防护手段肯定是有效的。“但对于低龄婴幼儿，这些举措较难实现。”

在药物预防手段方面，目前针对合胞病毒感染的婴幼儿用疫苗在全球范围内都未能开发出成熟产品。今年年初，首个针对所有婴儿的呼吸道合胞病毒预防手段——尼塞韦单抗注射液获得中国国家药品监督管理局的批准上市，则为适龄儿童提供了一个在感染季或冬春季合胞病毒感染高发季提供提前保护的机会。

清华大学第一附属医院预防保健科副主任医师刘兆秋告诉南都记者，得益于三年抗击新冠疫情的全民参与，加上近年来持续不断的科普推进，人们运用疫苗进行主动预防或使用非药物手段预防疾病的健康意识大大提升。“从事预防保健工作三十年了，我发现大家对新的预防手段接受度很高。随着人们对合胞病毒的认知加强，如果有了有效的预防手段，广大家长是容易接受的。家长们希望越来越多的疾病能有更好的预防手段。”

刘兆秋表示，目前用于婴儿合胞病毒预防的长效单克隆抗体在一些欧美国家已纳入免疫规划当中，有着较高的使用率。“免疫规划相当于疫苗等生物制品在国家级别的接种任务，我特别期待，这样的非疫苗类生物制品也能尽早地在我们国家大范围地推广使用。”

进博会上，小儿呼吸道合胞病毒感染预防手段Beyfortus（nirsevimab）“全球首秀”

在医院还是在预防接种门诊使用？

使用场景上期待打通“最后一公里”

由于具体国情和疫苗管理、药品管理法规上的差异，不同的国家对于预防用单抗的获批应用场景是存在较大差异的。

“我国目前是把它作为一个药品纳入管理的，具体的应用方案虽未最终敲定。但根据《中华人民共和国药品管理法》，作为药品获批上市的单克隆抗体一般只能在医院内使用。可它又有明显的预防性作用，大部分应用的孩子是健康儿童，上医院注射就不太方便，也会增加医院的不恰当人流。”首都医科大学附属北京儿童医院、北京市儿科研究所感染与病毒研究室主任谢正德教授表示，目前一些儿科临床专家、预防医学专家也在就此开展研讨，当然更需要上级行政主管部门给予通盘的考虑。

“有些新生儿，可以在产科注射，类比乙肝、卡介苗和乙肝免疫球蛋白的操作。但健康婴儿是不是可以在基层预防接种门诊注射，毕竟基层预防接种门诊、犬伤门诊，也能使用狂犬单抗。”

北京大学医学人文学院副院长王岳教授表示，抗击新冠疫情防控期间，mRNA疫苗拓展了传统疫苗的概念。与之类似的是，预防用单克隆抗体也起到了很好的非疫苗类疫苗的效果和作用。“我们如何面对新的科技发展带来的监管挑战，值得探讨，因为用以前简单的非黑即白的管理方式，可能已经不能适应现有科学技术发展的要求了。”

一些针对感染性疾病的长效单克隆抗体，它既具有治疗性生物制品的功能，也具有预防性生物制品的功能，这是当时对生物制品注册分类时并没考虑到的。具体到应用场景上的差异，这可能影响到潜在感染人群的使用便捷性。到疾控体系的预防接种门诊使用，往往可以批量性或群体性使用，而到医院看病，则是“医生-患者”点对点针对性的处方行为，确实不太方便，可能会使得接种率不高。

王岳教授表示，《中华人民共和国传染病防治法》第十八条是有明确规定的，各级疾控预防控制机构在传染病预防控制中履行的职责中就有“实施免疫规划、负责预防性生物制品的使用管理”。“提高潜在人群、易感人群的预防接种率，在传染病高峰期前形成免疫屏障，这是《传染病防治法》很重要的立法精神。从这个角度，第十八条是可以做出扩大解释的。也就是说，预防性生物制品应该包括非疫苗类创新型预防用生物制品，不能仅限于疫苗类预防生物制品，还应该包括非疫苗类。”

但生物科技新技术条件下应运而生的单克隆抗体，它作为被动免疫制剂，和狂犬病、破伤风、乙肝的免疫球蛋一样都不是疫苗，《疫苗管理法》对于这块相关规定还缺乏相应的支持，追溯码这些也没有，这让其在疾控体系里应用存在着一定瓶颈。

“政策、法律存在一定滞后性，它很难预判到一些新生事物、新型技术原有的制度设计的挑战，所以要根据现实情况及时做一些调整。希望以后，更多安全、有效的非疫苗类预防用生物制品也能够适用《疫苗管理法》管理。”王岳教授表示，拥有预防和治疗双重属性的生物制品如何管理，如果使用目的就是预防用，那么就应该纳入到疾控监管系统中，用《疫苗管理法》来规制它。如果是用来治疗的，那就应该纳入到药监管理体系中，用《药品管理法》来规制它。

“合胞病毒的特点就是婴幼儿高发，高发季的门诊、住院、重症比例都较为常见，而且没有特异性治疗方法，这也会给防控工作带来压力，从这个角度看，把合胞病毒单抗接种纳入到预防接种服务的考虑是有必要的。”在本次大会的圆桌论坛环节，一位疾控专家表示，目前获批上市的合胞病毒长效单克隆抗体作为被动免疫制剂，它不是疫苗，还缺乏《疫苗管理法》的相应支持和管理。如果发生不良反应，确实需要进一步做好监测、管理和建立相应补偿机制。

“但可以两条腿同时走，包括合胞病毒在内的被动免疫制剂的使用，不管是预防接种点也好、医院也好，从医防融合的角度都可以考虑接种安排，共同促进免疫接种服务的进步。”上述专家表示。

采写：南都记者 王道斌