21世纪经济报道记者 林昀肖 北京报道近日，中国生物制药发布公告显示，旗下核心企业正大天晴研发的依维莫司片(商标名：晴维时)已获得中国国家药品监督管理局的上市批准，是我国实施药品专利纠纷早期解决机制(药品专利链接制度)以来，首个因“首仿获批+首个挑战专利成功”获得12个月市场独占期的产品。此次获批涵盖乳腺癌、肾细胞癌、胰腺神经内分泌瘤等瘤种的六项适应症。

据公开资料，依维莫司是诺华研发制开发的一种mTOR抑制剂，2009年3月通过美国FDA的快速审批，并于2013年1月在华上市。作为国内市场独家品种，在2020年后全球销售额下降之时，诺华依维莫司在中国市场销售额依旧呈现增长。

在2021年，国家知识产权局与国家药品监督管理局联合发布《药品专利纠纷早期解决机制实施办法（试行）》（以下简称《实施办法》），此次依维莫司片获批也涉及其中的专利挑战，正大天晴在2021年6-8月对三件相关专利提交无效宣告请求，并在2022年2-3月被国家知识产权局裁定无效。

相关数据显示，2019年-2022年，我国首仿药获批量占仿制药获批量的比例分别为11.6%、10.1%、10.5%和8.5%。对此，医药营销专家黄伟文向21世纪经济报道记者指出，与此前相比，首仿药在审批流程中的要求更加严格，同时，原研药企业也会持续关注知识产权以及首仿药品的审批全过程。此次正大天晴首仿药挑战专利成功并获批上市，实现破冰，但未来国内首仿药品审批难度可能还会加大，审批流程也可能会更为复杂。

挑战专利成功

据中国生物公告介绍，依维莫司为哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(mTOR)的选择性抑制剂，能通过干扰癌细胞的生长、分化和代谢，发挥抗肿瘤效应。抗肿瘤效果方面，临床研究显示，依维莫司比常规的酪氨酸激酶抑制剂具有更加高效的抗肿瘤作用，可用于治疗既往接受舒尼替尼或索拉非尼治疗失败的晚期肾细胞癌患者。在安全性方面，依维莫司的毒副作用较轻，与舒尼替尼或索拉非尼相比，在抗肿瘤治疗上，依维莫司具有更加轻微的毒副作用。

此前，国内尚无国产依维莫司片上市，原研药售价较高，且医保报销存在限制。正大天晴攻克了依维莫司的技术难关，挑战原研专利成功并获得12个月独占期。

据公开资料，依维莫司是诺华研发制开发的一种mTOR抑制剂，mTOR信号通路调控异常与肿瘤发生密切相关，是肿瘤治疗的一个重要靶点。2009年3月，诺华研发的依维莫司通过美国FDA的快速审批，率先用于晚期肾癌患者的治疗。

公开数据显示，诺华依维莫司2016年-2019年全球销售额稳步增长，2018年、2019年其全球销售额均在20亿美元以上。但在2020年，诺华依维莫司相关专利在美国等地区到期，仿制药的冲击导致销售额下滑，在2022年，其全球销售额已降至5.12亿美元。

2013年1月诺华依维莫司在国内上市，近年来也有多个适应症获批。作为国内市场独家品种，在全球销售额受仿制药影响下降之时，诺华依维莫司在中国市场销售额依旧呈现增长。据米内网数据，2020年-2022年，诺华依维莫司销量均超过1亿元。

据了解，早在2009年诺华依维莫司获FDA批准上市时，正大天晴便开启了依维莫司的仿制药立项工作。由于工艺难度较大，直到2018年11月，正大天晴才完成依维莫司片的生物等效性研究。

国家知识产权局、国家药品监督管理局于2021年联合发布《实施办法》，开始实施药品专利纠纷早期解决机制，即药品专利链接制度。2021年6-8月，正大天晴先后对依维莫司片三件相关专利提交无效宣告请求。

2022年1月正大天晴向CDE提交依维莫司片仿制药上市请求，同时依据相关规定对上述三件专利作出声明，即中国上市药品专利信息登记平台收录的被仿制药相关专利权应当被宣告无效（“4.1类声明”）。紧接着，2022年2-3月，国家知识产权局作出裁定，宣告诺华上述三件专利权全部无效。

然而，诺华并不接受该结果，并向北京知识产权法院提起诉讼。但多轮诉讼相继被北京知识产权法院裁定驳回，裁驳理由均为相应专利权已被国家知识产权局宣告全部无效。

据了解，除正大天晴外，针对这一重磅级品种，目前还有奥赛康、迪康倍、华东医药、上海医药等7家企业提交了仿制申请，均在审评审批中，市场竞争激烈。

挑战首仿仍面临较大难度

为有效落实药品专利纠纷早期解决机制，在2021年7月4日，国家知识产权局、国家药品监督管理局联合发布《实施办法》。其中第六条提出，化学仿制药申请人提交药品上市许可申请时，应当对照已在中国上市药品专利信息登记平台公开的专利信息，针对被仿制药每一件相关的药品专利作出声明，声明共分为四类。

其中，1类声明为，中国上市药品专利信息登记平台中没有被仿制药的相关专利信息；2类声明为，中国上市药品专利信息登记平台收录的被仿制药相关专利权已终止或者被宣告无效，或者仿制药申请人已获得专利权人相关专利实施许可；3类声明为，中国上市药品专利信息登记平台收录有被仿制药相关专利，仿制药申请人承诺在相应专利权有效期届满之前所申请的仿制药暂不上市；4类声明为，中国上市药品专利信息登记平台收录的被仿制药相关专利权应当被宣告无效，或者其仿制药未落入相关专利权保护范围。

正大天晴向CDE提交依维莫司片仿制药上市请求前，正是基于上述“4类声明”中的“4.1类声明”，对诺华依维莫司片三件相关专利提交无效宣告请求。

此外，《实施办法》的第十一条也提出，对首个挑战专利成功并首个获批上市的化学仿制药，给予市场独占期。国务院药品监督管理部门在该药品获批之日起12个月内不再批准同品种仿制药上市，共同挑战专利成功的除外。市场独占期限不超过被挑战药品的原专利权期限。市场独占期内国家药品审评机构不停止技术审评。对技术审评通过的化学仿制药注册申请，待市场独占期到期前将相关化学仿制药注册申请转入行政审批环节。

挑战专利成功是指化学仿制药申请人提交四类声明，且根据其提出的宣告专利权无效请求，相关专利权被宣告无效，因而使仿制药可获批上市。因此，正大天晴在挑战专利成功并获批上市的同时，也获得12个月的市场独占期，在激烈竞争的依维莫司仿制药赛道中占得先机。

相关数据显示，2019年-2022年，我国首仿药获批量占仿制药获批量的比例分别为11.6%、10.1%、10.5%和8.5%，2022年仿制药企业提出“4.1类声明”的仅占全年仿制药申报量的1.33%。根据知产宝数据库，2022年“4.1类声明”共涉及23个药品品种的专利。

对此，黄伟文向21世纪经济报道记者指出，国家在首仿药品的审批中增加了相关程序，与此前相比，在审批流程中的要求可能会越来越严格；同时，首仿药品本身的市场容量较大，一旦进入市场，其对原研药市场份额的切割影响也较大，因此，原研药企业也会持续关注知识产权以及首仿药品的审批全过程。

虽然此次正大天晴首仿药挑战专利成功并获批上市，但黄伟文也强调，未来国内首仿药品审批难度可能还会加大，审批流程也可能会更为复杂，除原研药企业关注外，其他国内二仿、三仿甚至多仿企业，对整个审批流程同样十分关注。“在整个审批过程中，无论是政府主管部门还是原研企业，如果其中某一个点出现问题，可能最终首仿都难以落地。审批难度逐渐加大，首仿难度也越来越大，企业从产品研发、报批、获批再到最后的生产，整个过程较为漫长，企业投入也十分巨大。”

也有行业观点认为，由于国内药品专利链接制度仍处于实践初期，国内仿制药企业对于相关制度的理解尚不深入，加之配套激励机制未健全，导致仿制药企业发起专利挑战的意愿不强，此次正大天晴首仿药挑战专利成功并获批上市，能否进一步激起仿制药企专利挑战热情仍有待观察。但同时，在集采倒逼下，国内仿制药企业已从初级价格竞争进入高阶技术竞争的阶段，仿制药企通过自主研发绕开核心专利壁垒抢占首仿，将为中国医药产业创新升级提供很大助力。