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如何准确分辨罕见遗传疾病？

白骆驼

3岁男孩自出生起就被反复四肢疼痛所困扰，常年依靠非甾体抗炎药止痛，且同时存在智力、体格发育落后问题。依据初步查体及检查结果，显示可能存在诸多致病原因，医生如何抽丝剥茧揪出“元凶”？一起来学习这则病例吧~

自出生起的四肢疼痛

患儿，男，3岁9个月，因“反复四肢疼痛3年余”入院。

患儿从8月龄起经常哭闹不安，夜间哭闹重、经常彻夜不 眠，触碰下肢哭闹更明显。1岁6个月会独走，但走路不稳，姿势异常，呈避痛步态，较少自主走动，强扶走动会哭闹不安。语言发育落后，2岁起会表达双侧肘关节、双侧膝、踝关节及足背部疼痛。

反复就诊多家医院，靠长期口服布洛芬缓解疼痛，停药后疼痛复现。曾在外院行膝关节MRI、超声检查，提示双膝关节少量积液。髋关节X线及颅脑MRI未见异常。多次血常规检查示轻度贫血（HGB 95~109g/L）、血沉增快（43~66mm/h）、C反应蛋白升高（22.62~165.04 mg/L）。抗O类风湿因子、抗核抗体检查未见异常。

患儿自发病以来精神一般，自主活动少，饮食一般，因疼痛夜间睡眠差，体重、身高增长欠佳。

患儿系母亲第一次怀孕，足月顺产，出生体重3100g，无窒息史。3个月抬头、4个月翻身、6个月会坐、9个月会爬、1岁6个月会独走（走路不稳、避痛步态）。语言发育落后，2岁会叫爸爸、妈妈，3岁9个月仅会说4~5字短句。无传染病接触史，预防接种史按计划完成，父母非近亲结婚，家族中无类似患者。

■专科检查

身高98cm（-1SD），体重12kg（-2SD）。可说短句，语言表达欠流利。双手动作笨拙，走路动作慢，不会双足跳，走路呈避痛步态。面容无特殊，心、肺、腹查体无异常。四肢无畸形，各关节无明显肿胀，关节活动无明显受限。双膝关节、左踝、左足背有叩痛。四肢肌力、肌张力稍弱，肌容积减少，高尔（Gower）征阳性，无腓肠肌肥大。双膝腱反射正常，病理征阴性。

■初步诊断

①四肢疼痛原因待查；

②发育落后原因待查；

③轻度贫血。

多条诊断思路，如何辨明方向？

以“四肢疼痛"为线索分析，患儿起病年龄小，病程长，反复四肢疼痛、C反应蛋白（CRP）高、血沉（ESR）增快。

可能致病原因：

①感染：细菌？结核？免疫缺陷病？

②血液病？

③骨肿瘤？

④结缔组织病？

同时患者发育落后，表现为步态异常，肌容积减少，Gower征阳性，语言发育落后，在儿童最多见于遗传代谢行疾病，比如：

①进行性肌营养不良？

②线粒体脑肌病？

③脊髓性肌萎缩？

入院后完善辅助检查：

血常规：白细胞14.4×109/L，中性粒细胞计数0.98×109/L，血红蛋白103g/L，红细胞计数4.44×1012/L，平均红细胞体积75.9fL。平均红细胞血红蛋白含量23.2pg，血小板360×109/L。红细胞形态：部分红细胞中心淡染区扩大。

ESR 48mm/h，CRP 33.3mg/L，IL-6 63.79pg/mL，抗“O”、类风湿因子（RF）、免疫球蛋白、补体正常。

抗SM抗体、抗SSA抗体、抗核抗体、抗双链DNA抗体阴性，尿常规正常。

超声检查未见肝脾肿大。

根据《0~6岁小儿神经心理发育诊断量表》测试，患儿发育商（DQ）为74分（中下智力，偏低）。

下肢骨MRI示双侧膝关节、双侧胫骨中远段多发病变，呈斑片状SPAIR高信号，边缘不清，符合多灶性骨髓炎影像学改变。右侧股骨远端周围软组织水肿（图1）。四肢肌电图检查未见异常。骨髓穿刺细胞学检查示有核细胞少，考虑稀释。

图1患儿骨MRI

详细整理患者入院前后的辅助检查，可明确排除以下几种致病原因：

患儿虽在入院后的初步检查中提示有多发性无菌性骨髓炎（自身炎症性疾病），但追本溯源，同时考虑患儿还“发育落后”，应高度警惕遗传代谢病。因此，进一步完善基因检查。

基因LPIN2（NM_ 014646）中存在两处杂合突变，分别为移码突变c.2534delG（p.G845Efs*9）和错义突变c.1966A>G（p.N656D）。家系验证结果显示此两处杂合突变分别来自其父亲与母亲，为复合杂合突变。

对该患儿最可能的诊断是什么？

参考文献

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[2] Al Mosawi Z, Madan W, Al Moosawi B, Al-Wadaei S, Naser H, Ali F. Dramatic Response of Familial Majeed Syndrome to Interleukin-1 Antagonist Therapy: Case report.Arch Rheumatol. 2019;34(3):352-356. Published 2019 Apr 22.

[3]欧榕琼,李莎,周小琳等. Majeed 综合征的临床治疗及文献复习[J].中华实用儿科临床杂志,2019,34(19): 1500-1502.

[4] Ferguson PJ, Chen S, Tayeh MK, et al. Homozygous mutations in LPIN2 are responsible for the syndrome of chronic recurrent multifocal osteomyelitis and congenital dyserythropoietic anaemia (Majeed syndrome).J Med Genet. 2005;42(7):551-557.

本文来源：医学界罕见病频道

责任编辑： 柳柳

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